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疾病的根源在自身
     文章来源:互联网   添加日期:2018-01-13
摘要:最经典的例子是1940年代认识到类风湿因子(rheumatoidfactors,RF)。以RF为契机,一类疾病被拆分为「类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱关节炎(AS)」两个疾病。但很多没有RA的人也有...

  最经典的例子是 1940 年代认识到类风湿因子 (rheumatoid factors, RF)。以 RF 为契机,一类疾病被拆分为「类风湿关节炎 (RA)和强直性脊柱关节炎(AS)」两个疾病。但很多没有 RA 的人也有 RF 阳性,因此并不能很好的区分「有病或没病」。

  一 抗 CCP 抗体的由来

  1964 年荷兰学者 Nienhuis 和 Mandema 用颊黏膜细胞作为底物,采用间接免疫荧光法监测抗核抗体,意外发现「抗核周因子」(APF)。研究证实:APF 特异性的存在于几乎所有 RA 患者中。其滴度与病情的严重度有关。

  1979 年 Young 等用大鼠的食管为底物,用免疫荧光法测「抗角蛋白抗体」。结果发现「抗角蛋白抗体」也可以很好的提示 RA。如同「抗核周因子」,「抗角蛋白抗体」阳性的人绝大多数是 RA 患者,但 RA 患者则未必此抗体都为阳性。

  后来证实,RA 患者的血清识别的并非角蛋白,而是聚丝蛋白(filaggrin)。

  1991 年 Hoet等提出 APF 跟原聚丝蛋白(profilaggrin)共同存在于颊黏膜细胞的透明角质颗粒中。针对 filaggrin 的单克隆抗体与 APF 都可以导致「核周荧光」显象。所以,他认为 APF 针对的靶点跟 profilaggrin 是一回事。

  1998 年 Schellekens 等证实瓜氨酸残基是抗 filaggrin 抗体识别的底物必须成分。如没有瓜氨酸残基则含 APF 抗体血清不能与之结合,同样 RA 患者血清也不能与之结合。

  要强调的是,RA 患者的血清并不能识别游离的瓜氨酸,但能识别位于氨基酸序列里的瓜氨酸残基。也就是说,RA 患者血清识别的是有「瓜氨酸残基的聚丝蛋白」。

  实际上 Schellekens 等在当时就发现同样的聚丝蛋白肽链,由于瓜氨酸残基所处位置不同,RA 患者血清与之反应的比例不同,大致在 20% 到 48%。

  也就是说,瓜氨酸残基不是决定是否与抗体反应的唯一因素。瓜氨酸残基所处的周围氨基酸序列和结构特征也在参与「患者血清与底物识别游戏」。如果将所有不同的聚丝蛋白肽链集合起来,可以识别 76% 的类风湿关节炎血清。

  2000 年 Schellekens 等将一个 19 个聚丝蛋白氨基酸残基里的两个丝氨酸替换掉。替换它们的半胱氨酸。最终合成了一个「环瓜氨酸肽链」,即 CCP。

  用 CCP 作为底物测试 RA 患者的血清,最终发现 RA 患者几乎都有针对 CCP 的抗体。2001 年,北京协和医院的曾小峰教授等也完成了 CCP 的合成,并证实中国 RA 患者中 46.6% 有抗 CCP 抗体,而有抗 CCP 抗体的人中 96.6% 有 RA。

  虽然抗 CCP 抗体的特异性较高,但 RA 患者血清却只有 46.6% 能识别第一代的 CCP。

  为了提高敏感性,根据瓜氨酸与精氨酸结构特征,应用生物信息学相关软件预测其空间结构变化,对已知的瓜氨酸化抗原分析、分类,筛选出含有瓜氨酸的多肽文库。通过将含有瓜氨酸的多肽库与类风湿关节炎患者血清比对,最终筛选出与聚丝蛋白无关的 CCP。这就是后来的第二代 CCP,以及后来的第三代 CCP。

  新一代的 CCP 能与 82.9% 的 RA 患者血清起反应。与新一代 CCP 起反应的血清中,有 93%-94% 的概率是 RA 患者。这点是 RF 不能比拟的。有 RF 的人大多数并不是 RA,虽然大多数 RA 患者有 RF。

  二 抗 CCP 抗体对类风湿关节炎的预测性

  目前针对无症状人群血清的检验----比如献血者血库、军队学清库的研究证实,很多自身免疫病患者在出现症状前已经有抗体。在出现症状前,RA 患者 RF 的比率约是 20% 到 60%,而抗 CCP 抗体是 30% 到 60%。

  针对血清里有两个抗体的研究证实:「抗 CCP 抗体阳性」转变为类风湿关节炎的可能性是「RF 阳性」的 2 倍!实际上,如果未明确诊断的关节炎,但抗 CCP 阳性,那么 3 年内他诊断 RA 的可能性高达 90%!

  也就是说,有 RF 阳性的人未必会成为 RA,但抗 CCP 抗体阳性的人有很大可能成为 RA。

  那么为什么抗 CCP 抗体能更好预测类风湿关节炎呢?

  PAD 酶催化的肽基精氨酸脱亚胺作用,但习惯被称为瓜氨酸化。实际上人体关节组织细胞蛋白的瓜氨酸化或许是启动 RA 的重要一环。

  参与这一环的重要环境因素有:吸烟、病毒感染、细菌感染(例如牙龈卟啉菌)等。这些被瓜氨酸化的蛋白跟其他因素一起最终引爆了 RA 发病。抗 CCP 抗体是肯定的致病因素。这可以解释为什么抗 CCP 抗体可以预测 RA。

  三 抗 CCP 抗体的临床价值

  1. 抗 CCP 抗体阴性不能否定类风湿关节炎可能

  目前临床通用的是二代或者三代的抗 CCP 抗体检测。来自国际的数据显示 78.6% 到 82.9% 的 RA 患者有抗 CCP 抗体,而抗 CCP 抗体阳性的 93% 到 94% 是 RA 患者。

  对于临床症状、体征典型的疑似 RA 而言,抗 CCP 抗体阴性也不能排除 RA 的诊断。毕竟目前的瓜氨酸化蛋白底物较多,目前技术上是人为制造一个「瓜氨酸化蛋白底物」来测人体内的致病性抗体,但这并不能穷尽所有针对「瓜氨酸化蛋白底物」的致病性抗体。

  2. 抗 CCP 抗体跟关节侵蚀破坏程度的关系

  抗 CCP 抗体不但可以预测 RA 的发病,也可以预测 RA 的关节破坏性。在研究 RA 发病机理过程里,研究者很早就发现关节滑膜组织蛋白的瓜氨酸化明显。

  关节滑膜组织蛋白的瓜氨酸化诱导了针对性的致病性自身抗体。这种致病性抗体最终引起滑膜组织炎症,始侵蚀关节。相对而言,RF 因子更多提示炎症活动,RF 阳性的心血管风险更高,甚至有高 RF 相关的类风湿血管炎。

  不过要提醒的是,抗 CCP 预测的是关节的破坏,但不意味着关节病变的活动性。RA 患者症状特征是:关节肿胀压痛等炎症活动。抗 CCP 抗体提示的是关节侵蚀倾向。关节症状提示的是炎性即时活动性。

  抗 CCP 抗体对于类风湿关节炎的临床意义仍在不断深入研究中,未来将更加明确它与疾病的关系。

权威专家
雷文凡 主任
骨科中心主任医师